제품소개

파클리탁셀

  • 제넥솔 소개 
    • 제넥솔이란
      제넥솔은 주목의 표피에서 발견된 항암물질 파클리탁셀을 식물세포배양 기술로 생산하여 상품화한 원료의약품입니다.

      일반명 : 파클리탁셀 (Paclitaxel)

      화학식 : C47H51NO14

      분자량 : 853.9

      CAS Number : 33069-62-4

      주목나무 (朱木, yew tree)

      • 상록의 관목이며 전세계적으로 20여종이 북반부, 특히 우리나라를 포함한 동아시아, 북미지역에 분포
      • 우리나라에서는 해발 700 - 2500 m 사이에서 서식

      파클리탁셀

      파클리탁셀은 주목의 표피에서 발견된 diterpenoid계열의 물질로 1963년 Wall & Wani에 의해 처음 분리된 후 그 작용 메카니즘 등에 대한 연구가 진행되다가 BMS등에 의해 1992년 상업화되어 항암제로 사용되게 되었습니다.

      제넥솔의 장점

      제넥솔은 기후, 환경 등의 외부영향을 받지 않는 식물세포배양기 내에서 식물세포에 의해 생산되므로 안정적인 고품질로 대량생산할 수 있습니다. 식물세포에 의해 생산된 제넥솔은 최소한의 용매에 의해 추출, 정제되어 불순물이 거의 없는 높은 순도로 고객에게 제공됩니다.

    • 생산방법
      파클리탁셀의 상업화 초기에는 주목나무에서 직접 파클리탁셀을 추출하는 천연추출법을 사용하였습니다.
      그러나 항암제생산을 위해 이용할 수 있는 주목(朱木)의 양이 한정적이고, 그 안에 존재하는 파클리탁셀의 양 또한 매우 적어서, 이로부터 파클리탁셀을 장기간 안정적으로 생산하기에는 어려움이 있습니다.

      따라서, 많은 제조사들이 파클리탁셀을 주목으로부터 직접 추출하는 대신, 주목(朱木)에 다량 존재하는 전구체(10-DAB)를 추출한 후 몇 단계의 화학반응을 거쳐 파클리탁셀로 반합성하는 방법을 사용하고 있습니다. 그러나, 반합성법에 의해 제조된 파클리탁셀은 반합성을 위해 사용된 많은 종류의 유기용매와 반합성과정중에 발생하는 중간물질들이 불순물로 잔존할 가능성이 있어 허용범위를 넘지 않도록 세심하게 관리해야합니다. 식물세포배양은 주목 대신 식물세포로부터 파클리탁셀을 추출하는 방법으로서, 반합성제품의 단점을 피하고, 고순도의 제품을 안정적으로 생산할 수 있는 매우 진보적인 방법입니다.

      식물세포배양을 이용하여 파클리탁셀을 상업적 규모까지 대량생산하는데는 어려운 점이 많았으나, 삼양바이오팜의 연구진은 여러종의 주목에서 300개 이상의 식물세포주를 유도하고 선별을 거듭하여 안정적으로 파클리탁셀을 대량생산할 수 있는 고생산세포주를 만들었으며, 식물세포배지와 배양조건을 최적화하여 생산성이 높은 공정을 개발완료하고, 이 공정에 의해 생산되는 파클리탁셀을 제넥솔로 정하였습니다.

      최적화된 제넥솔 생산 공정을 대량생산에 적용하기 위하여 computer simulation 등을 통하여 발효조를 설계하고 대량배양 체계를 구축하였습니다. 또한 최소한의 유기용매를 사용하는 효율적인 정제방법을 개발하여 고순도의 제넥솔을 얻을 수 있는 공정을 확립하는 등의 방법으로 여러가지 난관을 극복하여 세계최초의 식물세포배양 전문공장을 건설하여 안정적으로 제넥솔을 생산하고 있습니다.

      천연물 추출법

      주목나무의 수피를 채취하여 추출, 정제하는 고전적인 생산방법입니다. 초기 투자비용이 적게 든다는 장점이 있으나 자원의 고갈될 경우, 지속적인 생산이 불가능하다는 단점을 가지고 있습니다. 환경적, 기후적인 외부 인자에 의한 영향을 받기 쉽고, 주목나무에 포함된 파클리탁셀의 함량에 따른 수율의 변동폭이 심하여 안정적인 공급이 힘들 수 있습니다.

      반합성법

      천연추출법이 가진 큰 단점중 하나였던 원료수급의 한정성을 극복하기 위해 재생가능한 잎에서 추출한 10-deacetylbaccatin III라는 물질을 전구체로 하여 몇 단계의 화학반응을 거쳐 파클리탁셀을 만드는 방법으로서 미국의 BMS에서 현재 파클리탁셀의 생산에 이용하는 방법으로 알려져 있습니다.

      전합성법

      주목나무와 전혀 관련이 없이 화학원료만을 이용하여 파클리탁셀을 생산하는 방법으로 생산 수율이 높지 않아 경제성이 떨어져 상업적으로 이용되지 못하고 있습니다.

      식물세포 배양에 의한 제넥솔의 생산

      • 주목나무
        ① 주목나무
      • 캘러스유도
        ② 캘러스유도
      • 캘러스
        ③ 캘러스
      • 현탁배양
        ④ 현탁배양
      • Scale-up
        ⑤ Scale-up
        (발효조)
      • 분리정제
        ⑥ 분리정제
        (크레마토그램)
      • 제넥솔
        ⑦ 제넥솔
    • 개발역사

      개발역사

      • 1989

        세포주 개발

      •  

        - ESCA Genetics와 협력

      • 1993

        공정개발

      • 1995

        Scale up 성공 (pilot plant)

      • 1996

        제넥솔 생산공정 최적화 완료

      •  

        대전공장 기공

      • 1997

        보건복지부 제조업 및 수출용 품목허가

      •  

        대전공장 완공

      •  

        보건복지부 제조업 및 수출용 품목허가

      •  

        제넥솔 생산 및 수출에 관한 국내품목 허가

      • 1999

        미국 FDA, DMF

      •  

        Number : 14338

      • 2000

        삼양사 제넥솔 주사제 시판

      • 2002

        KFDA로부터 BGMP 인증 획득

      • 2005

        독일 함부르크 주정부 BGV로부터 GMP 인증 획득

  • 제넥솔 정보 
    • 물리화학적특징

      화학구조

      제넥솔 화학구조 이미지
      • 분자식 : C47H51NO14
      • 분자량 : 853.9
      • 녹는점 : 213℃ ~ 216℃
      • Specific Rotation : [∝] = -49° to -55°

      용해도

      제넥솔 용해도
      매우 잘 녹음 Dimethylacetamide
      Dimethylsulfoxide and methylene chloride
      잘 녹음 Methanol, Ethylacetate and chloroform
      중간 녹음 Isopropanol
      조금 녹음 Propylene glycol
      잘 안 녹음 Hexane

      Name

      화학명

      CN Benzenepropanoic acid, β-(benzoylamino)-α-hydroxy-(2αR, 4S, 4αS, 6R, 9S, 11S, 12S, 12αR, 12βS)-6, 12β-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2α, 3, 4, 4α, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12α, 12β-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4α, 8, 13, 13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-β]oxet-9-ylester,(αR,βS)-(9CI) (CA INDEX NAME)

      일반명

      Paclitaxel

    • 규격

      규격

      제넥솔 규격
      Test Specification Method
      Appearance White to off-white powder Visual
      Residue on Ignition NMT 0.2% USP
      Heavy Metals NMT 0.002% USP
      Assay 97.0 ~ 102.0% USP
      Related Compounds Total NMT 0.2%
      Propyl analog NMT 0.2%
      Baccatin III NMT 0.2%
      Baccatin VI NMT 0.2%
      10-Deacetylpaclitaxel NMT 0.5%
      7-Xylosylpaclitaxel NMT 0.2%
      Cephalomannine NMT 0.5%
      sec-Butyl analog NMT 0.2%
      N-Butyl analog NMT 0.1%
      Benzyl analog NMT 0.4%
      Pentyl analog NMT 0.2%
      2”,3”-Dihydrocephalomannine a11
      span class="dot_style">10-Deacety-7-Epipaclitaxel NMT 0.5%
      3”4”-Dehydropaclitaxel C b12
      7-Epicephalomannine NMT 0.3%
      7-Epipaclitaxel NMT 0.4%
      Other single impurity NMT 0.1%
      Other Volatile impurities In-house
      Organic Volatile Impurities USP
      Methylene Chloride NMT 600 PPM
      Methanol NMT 3000 PPM
      Hexane NMT 290 PPM
      Water NMT 4.0% USP
      Bacterial Endotoxins NMT 0.4 EU/mg USP
      Microbial Limit NMT 100 CFU/g3 USP
      Identitfication Idenfical to Standard USP
      Specific Rotation -49.0˚ -55.0˚ USP
    • 유도체들

      화학구조

      제넥솔 화학구조
      Name Structure Molecular Formula Molecular weight
      13-deoxybaccatin III 13-deoxybaccatin III 화학구조 이미지 C31H38O11 570
      Baccatin VI Baccatin VI 화학구조 이미지 C37H46O14 714
      1-deoxybaccatin VI 1-deoxybaccatin VI 화학구조 이미지 C37H46O13 698
      2a,5a,10b,14b-
      tetraacetoxy-4(20)
      11-taxadiene
      2a,5a,10b,14b-tetraacetoxy-4(20) 11-taxadiene 화학구조 이미지 C28H40O8 504
      Taxchinin I Taxchinin I 화학구조 이미지 C40H46O13 734
      Taxayuntin C Taxayuntin C 화학구조 이미지 C42H48O14 776
      Sidechain methylester Sidechain methylester 화학구조 이미지 C17H17NO4 229
      Baccatin III Baccatin III 화학구조 이미지 C31H38O11 586
      10-deacetyltaxol 10-deacetyltaxol 화학구조 이미지 C45H49NO13 811
      Taxcultine Taxcultine 화학구조 이미지 C44H54NO14 820
      Cephalomannine Cephalomannine 화학구조 이미지 C45H53NO14 831
      7-epi-10-deacetyltaxol 7-epi-10-deacetyltaxol 화학구조 이미지 C45H49NO13 811
      13-deacetyltaxchinin I 13-deacetyltaxchinin I 화학구조 이미지 C38H44O12 692
      CAS-173101-56-9 CAS-173101-56-9 화학구조 이미지 C48H53NO14 867
      Taxol C Taxol C 화학구조 이미지 C46H58NO14 848
      7-epi-taxol 7-epi-taxol 화학구조 이미지 C47H51NO14 854